O SISEM-SP atua em cinco linhas de ação principais: Articulação, Apoio Técnico, Comunicação, Formação e Fomento. Essas linhas de ação foram estruturadas com o objetivo de qualificar, aperfeiçoar e valorizar as organizações e os acervos museológicos paulistas. Elas são desenvolvidas em parceria com outras unidades da Secretaria da Cultura do Estado de São Paulo, as Organizações Sociais de Cultura – responsáveis pela gestão dos museus da Secretaria – e Prefeituras Municipais.

Uma importante iniciativa é o apoio do ProAC – Programa de Ação Cultural para o lançamento de editais voltados à área de museus. Até 2016, mais de 60 projetos foram destinados à difusão e à preservação de acervos museológicos foram contemplados pelo ProAC, com investimentos na ordem de R$ 5 milhões.